系统性红斑狼疮的病因目前尚未完全明确，主要认为是由多因素所引起的，例如遗传、病毒感染、免疫异常、阳光或紫外线的照射、某些药物的诱发，以及雌激素等引起的自身免疫性炎性疾病。
一、免疫遗传缺陷。系统性红斑狼疮的发生与遗传因素有关，家族发病率高达百分之三到百分之十二，有明显家族聚集倾向。此外还可有补体成分或遗传基因的缺陷，影响到补体传统的激活途径，增加机体对感染等激发因子的敏感性，与狼疮的易感性相关。
二、外界环境因素。外界环境因素有许多，其中慢病毒感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等都是比较重要的。慢性感染常常是慢性病毒感染，例如麻疹病毒、风疹病毒、流感病毒、腮腺炎病毒等，在患者血清里都可以查到高低度的这些抗体。目前还认为狼疮的发病和结核或链球菌感染有关。药物比如青霉素、磺胺类、金制剂等，可以引起变态反应激发狼疮素质，或使潜在的狼疮患者发病，或使病情加重。此外，引起狼中央狼疮样综合征的药物还有普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥英钠等。
物理因素，包括日光、过敏、紫外线照射等可以诱发皮损，或导致原有皮损加重。在饮食方面，芹菜、无花果等可以增强狼疮患者光敏感的潜在作用。还有内分泌因素，狼疮患者主要是女性，育龄期女性患病率比男性高九到十三倍。所以雌激素水平在狼疮发病中，也起到了一定的作用。